Главная


Модели самолетов из бумаги электронная библиотека скачать модели из бумаги скачать бесплатно.
В клинике Бьюти мне быстро удалили зуб мудрости!

История иммунологии. Противоречие между клеточным и гуморальным иммунитетом

Историкам науки хорошо известно, что периоды наиболее значительного прогресса в какой-либо области очень часто бывают отмечены дискуссией между двумя противостоящими школами, каждая из которых стремится провести эксперименты, подтверждающие ее собственную точку зрения и опровергающие противоположный взгляд. Мы уже видели, как в ранний период развития иммунологии такие споры возникали вокруг природы взаимодействия антиген— антитело и способа действия комплемента, и именно в этом был заключен важный стимул для быстрого развития иммунологических знаний. Но, пожалуй, ни один спор не был таким долгим и не имел таких важных последствий для дальнейшего развития иммунологии, как спор между приверженцами клеточной теории иммунитета и теми, кто считал гуморальные факторы единственной основой иммунологических процессов. Вместе с тем этот иммунологический диспут не был изолированным явлением; его следует рассматривать скорее как часть более широкой революции идей, которая происходила в медицине XIX в. и затронула самые основы понимания физиологических и патологических процессов. Более двух тысячелетий в медицине господствовали представления древнегреческих гуморалистов, видевших в болезни результат количественных и качественных нарушений равновесия главных жидкостей организма. Только в XIX в. было признано значение клеток, из которых состоят различные органы и которые образуют различные жидкости тела. Вирховской (Virchow) клеточной патологии (утверждающей, что в основе болезней лежит нарушение функции клеток) едва исполнилось 30 лет, когда иммунологам пришлось выбирать, чью сторону они займут в их собственном варианте этого большого конфликта.

Зоолог Мечников был первым, кто четко сформулировал представление о важной роли лейкоцитов в защите организма от инфекционных заболеваний, которая реализуется благодаря их способности к фагоцитозу (1884 г.). Это свое положение Мечников аргументировал тем, что даже у морских беспозвоночных имеются макрофаги, способные поглощать и разрушать чужеродные вещества или внедрившиеся бактерии или по крайней мере изолировать их с помощью грануломатозных реакций или образования гигантских клеток. Мечников полагал, что такую же защитную функцию несут фагоцитирующие клетки позвоночных, являющиеся наиболее важными участниками и естественного, и приобретенного иммунитета. Эта работа произвела глубокое впечатление на Пастера (Pasteur), и он пригласил Мечникова в свой недавно образованный Пастеровский институт в Париже, где Мечников с целым рядом выдающихся учеников провел следующие 28 лет в плодотворной и полной творческого воображения работе, стремясь подтвердить и расширить клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета.

Клеточная теория Мечникова сразу наткнулась на сопротивление. Прежде всего она была предложена в то время, когда большинство патологов видели в воспалительной реакции, а также в связанных с ней микрофагах и макрофагах не защитную, а вредоносную реакцию. В то время считали даже, что, хотя фагоцитирующие клетки действительно способны поглощать болезнетворные микроорганизмы, это приводит не к разрушению возбудителя, а к переносу его в другие части тела и распространению болезни. Позднее в 1888 г. Наттолл (Nuttall) нашел в сыворотке нормальных животных вещества, токсичные для некоторых микроорганизмов, и показал, что такие антибактериальные свойства значительно повышаются в результате иммунизации животного. В дальнейшем было обнаружено, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор, затем идентифицированный как сывороточные антитела, и термолабильный фактор, названный комплементом или алексином (от греч. aleksein — защищать)... Позднее студент Коха Ричард Пфайфер (Koch, Pfeiffer) описал получивший его имя феномен, при котором циркулирующие антитела вызывают специфический лизис холерных вибрионов, введенных в брюшную полость иммунизированных морских свинок. Такое же явление наблюдалось при пассивном переносе антител нормальному реципиенту.

Но, пожалуй, самый сильный удар по клеточной теории иммунитета был нанесен открытием Беринга и Китасато (Behring, Kitasato), которые в 1890 г. показали, что иммунитет к дифтерии и столбняку явно основан на циркулирующих антителах, а не на фагоцитирующих клетках. Со временем были обнаружены циркулирующие антитела к большинству вновь открываемых патогенных микроорганизмов, количество которых быстро увеличивалось. На примере дифтерийного антитоксина Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) не только нашел способ количественного определения антител, но предложил также схему их строения, которая помогла понять, что они из себя представляют и как действуют. Наконец ученик самого Мечникова Борде (Bordet) описал лизис эритроцитов гуморальными антителами и комплементом, и большинство исследователей стали соглашаться с Кохом (Koch), что победу одержали гуморалисты.

Несмотря на столь сильные аргументы против фагоцитарной теории, Мечников и его ученики отнюдь не собирались сдаваться. В своих статьях они вновь и вновь показывали, что устойчивость организма к данной инфекции часто может не совпадать с бактерицидной способностью крови. Вместе с тем видовая резистентность часто прямо коррелирует со способностью фагоцитов поглощать данный возбудитель, как в случае сибирской язвы. Были поставлены простые опыты, в которых микробы, помещенные в маленький мешочек из фильтровальной бумаги, защищающий их от фагоцитов, сохраняли свою вирулентность, хотя буквально купались в тканевой жидкости, богатой антителами. Мечников показал также, что образование богатого макрофагами перитониального экссудата и сопровождающая его активация макрофагов могут защищать организм от внутрибрюшного введения смертельной для нормальных животных дозы различных бактериальных возбудителей. Это был прообраз неспецифической иммунотерапии, применяемой в наши дни. Но в 90-е годы прошлого столетия общее настроение явно было не в пользу фагоцитарной теории, и попытка Мечникова восстановить престиж фагоцитоза публикацией в 1901 г. его знаменитой книги «Иммунитет к инфекционным болезням» оказалась запоздалой. Книга вызвала всеобщее восхищение своей эрудицией, но из неверующих она убедила лишь немногих.

Если обратиться к иммунологической литературе первого десятилетия нашего века, то становится очевидным, что, выбирая предмет изучения, большинство исследователей отдавали предпочтение не клеточной, а гуморальной теории иммунитета. Большая часть иммунологов, за исключением самого Мечникова и его ближайших последователей, избрали предметом своих исследований антитела, которые легче определять количественно и с которыми проще работать, чем с клетками. Тем не менее в этот период времени было сделано две попытки примирить противоречия между гуморальным и клеточным направлениями. В 1908 г. Шведская академия удостоила Нобелевской премии по медицине совместно Мечникова — основателя клеточного направления и Эрлиха — олицетворявшего гуморалистские идеи того времени. Несколько ранее в Англии сэр Элмрот Райт и С. Р. Дуглас (Almroth Wright, S. R. Douglas) попытались примирить различия между этими двумя школами в своих капитальных исследованиях процесса опсонизации (от греч. opsoneln — делать съедобным). Эти ученые утверждали, что клеточный и гуморальный факторы являются одинаково важными и взаимозависимыми в том отношении, что гуморальные антитела, специфически реагируя со своей мишенью — микроорганизмом, подготавливают его к фагоцитозу макрофагами.

Приверженность Райта этой идее была в Англии настолько известна, что его друг Бернард Шоу использовал это в качестве сюжета для своей пьесы «Врач перед дилеммой». Этой едкой насмешке над деятелями медицинской профессии Шоу предпослал «Предисловие о докторах», в котором выразил взгляды Райта следующим образом: «Следуя одной из самых плодотворных биологических фантазий Мечникова, сэр Элмрот Райт обнаружил, что белые кровяные шарики, или фагоциты, которые атакуют и пожирают возбудителей наших болезней, делают это лишь в том случае, если мы для аппетита намажем этих возбудителей естественным соусом, который сэр Элмрот назвал опсонином». Однако предложенные Райтом опсонический индекс и терапевтические подходы вскоре вышли из употребления отчасти из-за того, что сами методы были слишком сложными для применения, а получаемые результаты было трудно воспроизвести. Старания Райта оживить клеточную теорию иммунитета не оказали значительного влияния на дальнейшее развитие иммунологии.

Тот факт, что на рубеже нашего столетия гуморальная теория иммунитета одержала верх над клеточной теорией, на долгое время определил дальнейшее развитие молодой иммунологической науки. Так уж часто происходит в науке, что самые одаренные и продуктивные исследователи выбирают себе направление, основываясь на том, что они (или их учителя) считают наиболее важным в своей области знания, а в первые десятилетия XX в. большинству исследователей было очевидно, что ключ к пониманию иммунитета заложен в антителах. Поэтому с точки зрения гуморалистских представлений тех времен многие заслуживающие внимания проблемы клеточной иммунологии воспринимались как «неинтересные». Разумеется, некоторые исследователи, такие, как Ганс Цинсер (Hans Zinsser) и позднее Арнольд Рич (Arnold Rich) продолжали изучать «бактериальную аллергию», а Динес (Dienes) и его сотрудники в 20-х годах исследовали «замедленную гиперчувствительность» к простым белковым антигенам, вводимым в туберкулезные бугорки (прообраз адъюванта Фрейнда), но в общем потоке исследований все это были единичные исключения, не оказавшие заметного влияния на развитие иммунологических представлений того времени. И даже много лет спустя, в 1951 г., в своей классической книге «Патогенез туберкулеза» Рич (Rich) имел все основания утверждать, что сущность бактериальной аллергии, ее связь с иммунитетом и даже степень участия в ней хорошо известных макрофагов и вездесущих, но загадочных лимфоцитов остаются очень мало понятными. Даже сообщение Ландштейнера и Чейза (Landsteiner, Chase), которые в 1942 г. показали, что туберкулиновую и контактную гиперчувствительность можно пассивно перенести клетками, не произвело большого впечатления, и вплоть до 50—60-х гг. «клеточный иммунитет» продолжал оставаться в тени. И только тогда возникла новая волна интереса к клеткам, которая была стимулирована данными Медавара о трансплантации тканей, работами Биллингхема, Брента и Медавара (Billingham, Brent, Medawar), описавших иммунологическую толерантность, настойчивыми утверждениями важной роли клеток в теориях образования антител, которые предлагал Макфарлейн Бернет (Macfarlane Burnet), и открытием роли тимуса при заболеваниях, связанных с иммунологической недостаточностью.