Главная


диплом на заказ спб

Активация макрофагов

В этой главе был детально проанализирован механизм регуляции взаимодействия вспомогательных клеток с Т-лимфоцитами, приводящего к активации Т-клеток, появлению у них хелперной функции и, как результат, защитной иммунной реакции. Другой аспект участия макрофагов в иммунном ответе на инфекционные агенты и опухолевые клетки включает в себя их активацию. Для развития активированного состояния макрофагов необходимо их взаимодействие со стимулированными Т- лимфоцитами или их продуктами. Таким образом, имеет место замкнутый цикл

Антиген → Макрофаг → Т-клетка → Макрофаг → Антиген.

В результате антиген эффективно элиминируется. Таким образом, фагоцит несет двойную функцию: с одной стороны, он традиционно играет роль «мусорщика», убирающего антиген, а с другой стороны, перерабатывая антиген, рекрутирует и стимулирует Т-лимфоциты.

Защита от заражения многими внутриклеточными бактериями (Mycobacteria, Salmonella, Brucella и Listeria), вирусами, некоторыми паразитами и грибами включает активацию макрофагов, в результате которой они начинают активно уничтожать клетки. Термин «активированный макрофаг» первоначально означал повышенную бактерицидную активность макрофагов животных, приобретших иммунитет к инфицированию факультативными внутриклеточными бактериальными паразитами. Одно из наиболее непонятных наблюдений заключалось в том, что активация макрофагов одним видом бактерий вызывала резистентность к другому, неродственному виду. Откуда же возникает в этих реакциях антигенная специфичность? Макэнесс обнаружил, что клетками, обеспечивающими специфичность и взаимодействующими с макрофагами, являются лимфоциты. В опытах с переносом клеток нормальные мыши, которым вводили живые лимфоциты от мышей, иммунных к Listeria monocytogenes, оказывались защищенными от летальной дозы инфекции при заражении Listeria, но не туберкулезной бациллой. В то же время такие мыши легко сопротивлялись двойной инфекции, вызванной одновременным введением обоих микроорганизмов. Был сделан вывод, что Т-лимфоциты, иммунные к Listeria, индуцируют активацию макрофагов только специфически в ответ на введение клеток Listeria, но не туберкулезных бацилл, поскольку иммунных к последним лимфоцитов в трансплантируемых клетках не содержалось. Активированные же макрофаги могли защищать организм от любого постороннего патогена. Саймон и Шегрэн провели сходные работы in vitro и показали, что нормальные макрофаги, инкубированные в присутствии специфического антигена и сенсибилизированных им лимфоцитов, приобретают повышенную бактерицидную активность по отношению к неродственному патогену.

Индукция неспецифических бактерицидных свойств иммунными Т-клетками и антигеном

№ экспери-мента Живые внутриклеточные Listeria (х10-3)
1 Клетки, примированные САЧ Контрольные клетки
  +САЧ/75        -САЧ/3147 +САЧ/1641        -САЧ/2252
2 Клетки, примированные БЦЖ Контрольные клетки
  +БЦЖ/105        -БЦЖ/3722 +БЦЖ/4197        -БЦЖ/4906

Таким образом, адаптивные изменения макрофагов, лежащие в основе приобретенного иммунитета, индуцируются растворимыми факторами, которые секретируются специфично активированными Т-лимфоцитами.

Функциональное проявление макрофагов in vivo — это сложный процесс, происходящий в очаге воспаления. Проникнув туда, сенсибилизированные лимфоциты и мононуклеарные фагоциты взаимодействуют друг с другом и со специфическим антигеном. В создании условий, облегчающих проникновение достаточного количества эффекторных макрофагов, могут участвовать механизмы положительной обратной связи, осуществляемой медиаторами, выделяв- мыми макрофагами и лимфоцитами. Возможно, макрофагам для того, чтобы стать восприимчивыми к активации лимфокинами, необходимо каким-то образом модифицироваться под влиянием самого процесса воспаления.

Механизмы, регулирующие антимикробную активность макрофагов, и их связь с процессом активации макрофагов интенсивно исследовались в последние годы. Было высказано предположение о наличии корреляции между активацией макрофагов и их способностью секретировать Н2O2. В основе этого вывода лежало следующее наблюдение: введение мышам различных микробных вакцин значительно повышает выделение Н2O2 их макрофагами в ответ на такие стимуляторы секреции, как форболмиристатацетат (ФМА). Еще более убедительные данные в пользу такой корреляции были получены при прямом сравнении секреции Н2O2 макрофагами и их способности убивать внутриклеточные паразиты Trypanosoma cruzi. Иммунизация мышей и повторное введение им этих микроорганизмов активировали как секрецию макрофагами Н2O2 в ответ на ФМА или опсонизированный зимозан, так и способность убивать Т. cruzi in vitro. Оба этих свойства терялись через несколько суток культивирования, причем со сходной кинетикой. Однократная инъекция убитых Т. cruzi или пептона увеличивала секрецию Н2O2 очень незначительно и не повышала способности макрофагов убивать трипаносом. Инкубация макрофагов в среде, богатой лимфокинами, активировала обе функции, причем для обеих функций наблюдалась одинаковая зависимость от дозы и времени инкубации. При удалении лимфокинов степень выраженности обеих функций возвращалась к исход-ному уровню с одинаковой кинетикой.

Таким образом, способность макрофагов секретировать реакционноспособные производные кислорода строго коррелирует со степенью их активации, определяемой по способности убивать определенные патогенные внутриклеточные микроорганизмы. Наличие такой корреляции, по-видимому, отражает прямое участие этих веществ в уничтожении микробов. Несомненно, однако, что макрофаги обладают и независимыми от кислорода важными механизмами антимикробной активности. Создается также впечатление, что некоторые одинаковые биохимические процессы используются макрофагами и для модификации их окружения и переработки фагоцитированных частиц. Так, например, окислительные механизмы участвуют не только в подавлении внутриклеточных паразитов, но также и в уничтожении опухолевых клеток, а возможно, и некоторых тканей в местах воспаления.